Førstepersonsaction eksploderer på Macintosh i Duke Nukem 3D Atomic Edition, når den irriterende helt forsvarer menneskeheden ved at banke rumvæsner i 39 niveauer med non-stop kaos og blodbad. Med et dødbringende arsenal af pistoler, haglgeværer, granater, maskingeværer, miner, kanoner, bomber og meget mere løber Duke Nukem, svømmer, flyver (jetpack), kravler og hopper sig vej gennem fire afsnit: LA Meltdown, Lunar Apocalypse, Shrapnel City og The Birth. Fire sværhedsgrader giver spillerne mulighed for at komme i gang med handlingen eller angribe med alle våben flammende fra starten, når Duke støder på jordskælv, skyskrabere, kløfter, kloakker og meget mere. Niveauerne er stærkt befolket med genstande til at forbedre eller forbedre helbredet (med-kits, rustning) og udstyr (jetpack, nattesynsbriller, steroider, støvler, dykkerudstyr og nøglekort) samt en bred vifte af fjender og karakterer. Angrebstropper og kaptajner, svinebetjente, kampvogne, droner, rekognosceringspatruljer, Octabrain, Protozoid Slimers-håndhævere og mere lurer i de mange niveauer, der venter på Dukes særlige kontakt. Multiplayer DukeMatch har plads til op til otte deltagere via LAN eller internettet samt en modemkamp for to spillere. En Fake Multiplayer-mulighed giver solister mulighed for at spille mod en til syv computerstyrede spillere med justerbar AI for ultimative udfordringer. Duke Nukem 3D Atomic Edition understøtter mus, joystick, gamepad og tastaturkontrol.